Wiekszość nowotworów wykazuje efekt Warburga:
- komórki nowotworowe pozyskują energię głównie w wyniku glikolizy, mimo obecności tlenu, podczas gdy zdrowe komórki większość energii pozyskują dzieki łańcuchowi oddechowemu
- komórki nowotworowe uzyskująenergię nie tylko na drodze glikoluzy, ale także szlaku pentozofosforanowego oraz glukoneogenezy na bazie aminokwasów glukoneoplastycznych
- nowotwory wykazując efekt Warburga są widoczne w badaniu obrazowym PET, dzięki temu, ze komrki nowotworowe kilkakrotnie silniej pochłaniają glukozę, a także fluorodeoksyglukozę podawaną podczas badania PET
- w komórkach nowotworowych bardzo aktywna jest glikoliza czyli szlak przetwarzania glukozy do pirogronianu
- w komórkach nowotworowych pirogronian ulega przekształceniu do mleczanu (za pomocą dehydrogenazy mleczanowej – LDH)
- mleczan wykazuje szereg negatywnych cech (m. in. sprzyja przerzutom, powoduje oporność komórek nowotworowych na chemię i radioterapię,
- na skutek akumulacji mleczanu w komórkach nowotworowych pH płynu zewnątrzkomórkowego
osiąga wartości 6,5-7,0 - bardzo ważną rolą pełnioną przez HIF-1 w hipoksji jest zmniejszanie wytwarzania acetylo-CoA z powstającego w glikolizie pirogronianu. Odbywa się to przez aktywację kinazy dehydrogenazy pirogronianowej (PDK1), która hamując dehydrogenazę pirogronianową (PDH) zwiększa podaż pirogronianu do syntezy mleczanu.
- trwają poszukiwania i testy nowych substancji przeciwnowotworowych mających jako punkt uchwytu blokowanie dehydrogenazy mleczanowej (inhibitors of lactate dehydrogenase) i ogólnie inhibitorów glikolizy
- mierzone laboratoryjnie podwyższone poziomy LDH mogą świadczyć o rozwijającym się nowotworze. (LDH – dehydrogenaza mleczanowa jest jednym z tzw markerów nowotoworowych)
- na przykładzie czerniaka – guz wewnątrz czerpie energię z glikolizy , a na peryferiach guza z fosforylacji oksydacyjnej czyli normalnego oddychania tlenowego. Powstały mleczan jest jest surowcem do fosforylacji oksydacyjnej na obrzeżach guza. Zahamowanie glikolizy jest efektywne w limitowaniu energii dostarczanej do guza obiema drogami,
- znaczna wewnątrzguzowa niejednorodność stanu utlenowania, a także zwiększoną zmienność między poszczególnymi guzami litymi. W przypadku raka piersi Vaupel i in. odnotowali znaczną zmienność poziomu tlenu (od 13% do 0% tlenu), nawet porównując guzy o tym samym srtopniu zaawansowania, stopniu i histologii. Ponadto wykazali dużą niejednorodność w utlenowaniu pzoszczególnych guzów z obszarami niedotlenienia i niedotlenienia rozmieszczonymi w tej samej tkance guza. Niedotlenienie jest dobrze udokumentowaną wspólną cechą mikrośrodowiska guza, która przyczynia się do oporności na radioterapię, chemioterapię i nawrotów guza. Czynnik transkrypcyjny HIF-1 (Hypoxia Inducible Factor 1) jest indukowany przez hipoksję i reguluje ekspresję białek umożliwiających komórkom przeżycie hipoksji. Wiele spośród enzymów glikolitycznych, w tym wszystkie wybrane tutaj cele (GLUT1, Hexokinaza II, PFKFB3, PDHK1 i LDHA), jest indukowanych przez HIF1
- Pirogronian jest przekształcany w mleczan, co wymaga, aby cała produkcja glikolitycznego NADH była konwertowane na NAD+ , a mleczan jest następnie wydalany z komórki. Tak więc glikoliza tlenowa nie nie produkcja netto żadnego NADH.
- badanie PET – Podawana jest dożylnie 18 Fluoro-deoksyglukoza (FDG) – w badaniu PET. Komórki rakowe wykorzystujące glikolizę tlenową mają wyższy wychwyt glukozy niż otaczające, nieprzekształcone komórki wykorzystujące oddychanie tlenowe. To jest ta dysproporcja
co pozwala na identyfikację guza. Zdecydowana większość guzów przerzutowych jest wysoce
glikolityczne (>90%) i może się zdarzyć, że wszystkie są, ale nie wszystkie można uwidocznić w
obecnej czułości i selektywności techniki m.in. te mniejsze niż 0,8 cm3.
Zarówno szlaki glikolizy, jak i glutaminolizy są wzmocnione w komórkach. Podczas gdy glikoliza jest zwiększona, aby zaspokoić rosnące zapotrzebowanie energetyczne komórek rakowych, glutaminoliza jest zwiększona, aby zapewnić prekursory biosyntezy dla komórek rakowych.
Podejścia metaboliczne do leczenia nowotworów:
1 Hamowanie transporterów glukozy GLUT:
- fasentyna – inhibitor GLUT 1
- kwercetyna – inhibitor GLUT 1
- florentyna – polifenol z jabłek – antagonista GLUT2 – posiada potencjalne korzyści w chemoprewencji raka piersi, pęcherza moczowego, wątroby i okrężnicy
- floretyna hamuje wzrost komórek raka jelita grubego nie tylko poprzez hamowanie GLUT2, ale także poprzez aktywację sygnalizacji za pośrednictwem p53, która jest białkiem odgrywającym ważną rolę w kontroli cyklu komórkowego i apoptozie. Inne flawonoidy podobne do floretyny hamują wypływ glukozy, floretyna wykazuje najwyższą aktywność hamującą.
- floretyna i kwercetyna miały podobny wpływ na wzrost linii komórkowych. W przypadku floretyny wartości IC50 mieściły się w zakresie 36-135 μM, podczas gdy wartości IC50 dla kwercetyny mieściły się w zakresie 44-106 μM
2 Inhibitory heksokinazy II
Heksokinaza jest specyficznym tkankowo izoenzymem, który fosforyluje glukozę do glukozy-6-P (G-6P). Powstawanie G-6-P jest pierwszą reakcją w glikolizie, a także punktem wyjścia szlaku pentozofosforanowego, szlaku metabolicznego równoległego do glikolizy, który generuje NADPH, pentozy i rybozo-5-fosforan, prekursor do syntezy nukleotydy. Do chwili obecnej u ssaków odkryto cztery izoenzymy heksokinazy. Spośród tych czterech zaobserwowano, że heksokinaza II (HKII) odgrywa główną rolę w utrzymywaniu wysokiego tempa katabolizmu glukozy, niezbędnego do prawidłowego rozwoju komórek nowotworowych.
Wiele inhibitorów HKII, takich jak:
- 3-bromopirogronian,
- 2-deoksyglukoza,
- GEN-27,
- benserazyd
- lonidamina,
- kwas pachymowy (PA) to naturalny steroid wyekstrahowany z grzyba Wolfiporia cocos. Jest to związek znany z różnych właściwości leczniczych, tj. przeciwzapalnych, przeciwstarzeniowych i insulinopodobnych. Innym efektem PA jest hamowanie HKII, powodując dysocjację enzymu z mitochondriów, uwalnianie cytochromu, wytwarzanie reaktywnych form tlenu oraz wyczerpywanie ATP, które indukuje apoptozę mitochondriów. Główne działanie przeciwnowotworowe kwasu pachymowego jest prawdopodobnie oparte na stymulacji produkcji ROS, co prowadzi do apoptotycznej śmierci komórek nowotworowych
zostały odkryte i wykazały skuteczność w badaniach przedklinicznych, przy czym 2-deoksyglukoza przechodziła do I/II fazy badań klinicznych raka prostaty przed zatrzymaniem, ze względu na nieznaczny wpływ na wzrost guza in vivo jako pojedynczy środek .
- flawonoidy:
- astragalina – 3-glukozyd kemferolu
- resweratrol
- chryzyna
3 hamowanie metabolizmu glikolitycznego poprzez aktywację sygnalizacji SP1/Caveolin-1:
- kwas ursolowy
- kwas ursolowy zidentyfikowanao w popularnej roslinie przeciwnowotoworowej z TMC – Oldenlandia diffusa
- dramatycznie zmniejszył wytwarzanie mleczanu przez komórki raka
- kwas ursolowy zaburza również funkcję mitochondrialnego oddychania komórek raka
4 Hamowanie kinazy pirogronianowej M2 (PKM2)
Kinaza pirogronianowa (PK) jest enzymem, który katalizuje ostatni etap glikolizy, przemianę fosfoenolopirogronianu w pirogronian. Istnieją cztery izoformy PK ulegające ekspresji u ssaków, ale wykazano, że izoforma M2 (PKM2) jest głównie wyrażana w komórkach nowotworowych i odgrywa kluczową rolę w metabolizmie raka i wzroście guza.
- resweratrol – zmniejsza ekspresję PKM2 w komórkach nowotworowych,
- apigenina – hamuje proliferację komórek raka okrężnicy poprzez blokowanie PKM2
5 Inhibitory LDH – dehydrogenazy mleczanowej
- kwas oksamowy jest związkiem organicznym o wzorzeH2NC ( O ) CO2H – Jest to monoamid kwasu szczawiowego . Kwas oksamowy hamuje dehydrogenazę mleczanową A .
- galloflavin
- urolithin
6 hamowanie oddziaływania między HSP90 i HIF-1
- tymochinon – naturalny związek fitochemiczny, składnik olejku z czarnuszki
- jego działanie antyangiogenne dopiero niedawno powiązano z jego właściwościami hamującymi HIF-1.
- traktowanie linii komórek ludzkiego raka nerki tymochinonem powodowało degradację białka HIF-1α, zmniejszoną ekspresję genów pod kontrolą tego czynnika oraz obniżenie poziomu glukozy, mleczanu i ATP.
Wpis ma charakter wyłącznie informacyjny i nie biorę odpowiedzialności za zastosowanie opisanych tu terapii. Nie udzielam porad zdrowotnych.
źródła:
- Inhibition of Glycolysis and Glutaminolysis: An Emerging Drug Discovery Approach to Combat Cancer, Nicholas S. Akins, Tanner C. Nielson, and Hoang V. Le, Curr Top Med Chem. 2018 Mar; 18(6): 494–504. Published online 2018 Mar. doi: 10.2174/1568026618666180523111351
- A comparative analysis of inhibitors of the glycolysis pathway in breast and ovarian cancer cell line models, Chrysi Xintaropoulou, Carol Ward, Alan Wise, Hugh Marston,Arran Turnbull, and Simon P. Langdon, Oncotarget. 2015 Sep 22; 6(28): 25677–25695. Published online 2015 Jul 16. doi: 10.18632/oncotarget.4499
- Contemporary Perspectives on the Warburg Effect Inhibition in Cancer Therapy, Karolina Kozal, MSc, Paweł Jóźwiak, PhD, Anna Krześlak, PhD, First PublishedSeptember 23, 2021 Review Article, https://doi.org/10.1177/10732748211041243
- Safety and outcome of treatment of metastatic melanoma using 3-bromopyruvate: a concise literature review and case study,2014 Jul;33(7):356-64. doi: 10.5732/cjc.013.10111. Epub 2014 Mar 14.
